Le lieu artistiquement le plus important de S.Trinita est la chapelle de la famille Sassetti, la seconde à droite du chœur, qui fut totalement peinte à fresque, en 1485 environ, par Domenico Ghirlandaio, avec les scènes de la vie de Saint François.

Le style facile, narratif, plaisant de ce peintre de la Renaissance, le plus important avec Botticelli à Florence à la fin du Quattrocento, est bien visible dans la scène de la lunette avec la confirmation de la règle de l'ordre franciscain, dans laquelle, outre les portraits de Laurent le Magnifique, de ses enfants et de ses courtisans, parmi lesquels le poète Angelo Poliziano, il y a une vue précise de la Place de la Signoria. Le retable de l'autel aussi est de Ghirlandaio.