Mirabile costruzione rinascimentale, elevata tra il 1461 ed il 1466, questa Cappella sorse così ricca ed elaborata, per onorare il Cardinale, arcivescovo di Lisbona, Iacopo di Lusitania, nipote del re Alfonso di Portogallo.

La volta, con lo Spirito Santo attorniato dalle quattro Virtù cardinali, cioè Giustizia, Fortezza, Temperanza e Prudenza, è fra i capolavori di terracotta invetriata di Luca della Robbia. Sulla parete destra si apre, con effetto scenografico, il sepolcro del cardinale, finissimo lavoro in marmo di Antonio Rossellino.