La chiesa fu rinnovata e ingrandita con l'annesso Convento negli anni Quaranta del 1400, per volontà di Cosimo il Vecchio de' Medici, che qui vi profuse 40.000 fiorini d'oro di "non bono acquisto", come egli stesso precisò , cioè guadagnati non onestamente.

La chiesa e il convento di S. Marco sono un sacrario dell'Ordine domenicano, poiché il convento ospita il museo del grande pittore appartenente a quest'Ordine religioso Giovanni da Fiesole, più noto come il Beato Angelico e perché qui svolse la sua attività di predicatore e riformatore morale e politico Girolamo Savonarola.
La chiesa attuale, rinnovata alla fine del Cinquecento e poi nel Settecento, quando fu edificata la facciata, conserva all'interno a sinistra, prima dell'altar maggiore, la sontuosa cappella, progettata dal Giambologna, di S. Antonino, domenicano, arcivescovo di Firenze.