L'Eglise fut rénovée et agrandie avec la couvent annexe pendant les années quarante du XV° siècle, selon le vouloir de Cosme le Vieux de Médicis, qui y dépensa 40000 florins d'or de « mauvaise acquisition », comme il précisa lui-même, c'est-à-dire pas honnêtement gagnés.

L'église et le couvent de S.Marco sont un sanctuaire de l'ordre des dominicains puisque le couvent accueille le musée du grand peintre appartenant à cet ordre religieux Giovanni da Fiesole, mieux connu comme Beato Angelico et parce que c'est ici que Girolamo Savonarola mena son activité de prédicateur, réformateur moral et homme politique.
L'église actuelle, rénovée à la fin du XVI° siècle et ensuite au XVIII° siècle, quand la façade fut exécutée, conserve à l'intérieur, à gauche, avant le maître-autel, la somptueuse chapelle de S. Antonino, dominicain, archevêque de Florence, projetée par Giambologna.