Prunkstück des Palazzo ist die Kapelle, die von Michelozzo entworfen wurde und in der der Florentiner Maler Benozzo Gozzoli, ein Schüler Beato Angelicos, mit raffinierter Eleganz, die gut zu den Ambitionen der Herzöge passte, den Ritt der Hl. 3 Könige nach Bethlehem malte.

Dieser Freskenzyklus von 1459 – 1460 dokumentiert genau das damalige Leben am Hof und enthält viele Porträts nicht nur von Persönlichkeiten aus dem Hause Medici, darunter Piero, der Sohn Cosimos il Vecchio, und Lorenzo der Prächtige, sondern auch des Kaisers Johannes VIII von Konstantinopel und des Patriarchen Joseph, sowie von Galezzo Maria Sforza, dem Sohn Francescos, des Herzogs von Mailand, und von Sigismondo Pandolfo Malatesta, dem Herrn Riminis.