Sorge dove esisteva la precedente stazione della strada ferrata ‘Maria Antonia' ,un edificio progettato e realizzato tra il 1848 e il 1851.

La stazione venne chiamata così in onore di Maria Antonia di Borbone due Sicilie, moglie del granduca Leopoldo II. Questa strada ferrata univa Firenze alle città di Prato, Pistoia e Lucca.
L'attuale stazione venne realizzata negli anni 1933-'35 da un gruppo di architetti toscani coordinato dal celebre Giovanni Michelucci. È un bell'esempio stile funzionalista che senza rinnegare soluzioni moderne, felicemente si integra con l'ambiente preesistente; questo è particolarmente evidente nella facciata prospiciente la gotica tribuna della chiesa di S. Maria Novella.
Interessanti, perché uniscono elementi di pura razionalità ad un effetto monumentale, l'atrio della biglietteria e sul lato verso piazza Adua, la palazzina reale, chiamata così perché destinata a ricevere il Re d'Italia, che si affaccia su piazza Adua.
Tuttavia questa non fu la prima stazione di Firenze, in quanto nel 1847 era stata inaugurata la stazione della Ferrovia Leopolda.